Roma, 23 dic. - Le terapie cellulari con CAR-T e gli immunomodulanti cambiano le prospettive di cura di alcuni dei tumori del sangue più frequenti, come il mieloma multiplo e i linfomi. Nel mieloma multiplo, una nuova CAR-T, ide-cel, ha evidenziato un tasso di risposta completa, cioè la scomparsa laboratoristica di tutti i segni di malattia, nel 45,9% dei pazienti che hanno sviluppato recidiva precoce (entro i 18 mesi dalla diagnosi) dopo il trapianto autologo di cellule staminali in prima linea e nel 74,2% dei pazienti che hanno risposto in modo insufficiente al trapianto. Nel linfoma a grandi cellule B, liso-cel, nuova terapia cellulare, ha dimostrato una risposta completa del 74% in seconda linea nella malattia recidivata o refrattaria. Il nuovo immunomodulante orale iberdomide ha permesso di raggiungere risposte globali del 36,8% in pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati e sta aprendo prospettive importanti anche nel linfoma non-Hodgkin, con un miglior controllo della malattia. Nelle sindromi mielodisplastiche, luspatercept, farmaco con un nuovo meccanismo d'azione efficace contro l'anemia, ha evidenziato un miglioramento della sopravvivenza globale nei pazienti rispondenti. I progressi nella cura dei tumori del sangue sono stati al centro del Congresso della Società Americana di Ematologia (American Society of Hematology, ASH), che si è svolto recentemente, e sono stati approfonditi in una conferenza stampa.

Ogni anno, in Italia, 5.800 persone sono colpite da mieloma multiplo, tumore del sangue che ha origine nel midollo osseo. Più del 90% dei pazienti colpiti da mieloma multiplo va incontro a recidiva. Nell'ultimo ventennio, però, grazie alla ricerca, la sopravvivenza mediana è passata da circa 36 mesi a 7 anni. "La frontiera più avanzata e innovativa dell'immunoterapia è rappresentata dalla terapia con cellule CAR-T, basata sui linfociti del paziente modificati geneticamente - afferma Michele Cavo, Direttore dell'Istituto di Ematologia 'L. A. Seràgnoli', IRCCS S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi di Bologna e Professore Ordinario di Ematologia presso la stessa Università -. Ide-cel è una terapia cellulare di seconda generazione diretta contro l'antigene BCMA (B Cell Maturation Antigen), espresso sulla superficie delle plasmacellule. Grazie a questo approccio, sono stati evidenziati risultati significativi nello studio multicentrico di fase II KarMMa-2 in pazienti con mieloma multiplo e precoce progressione della malattia, vale a dire entro 18 mesi dal trattamento iniziale comprensivo del trapianto autologo di cellule staminali. La terapia cellulare ha dimostrato risposte complete e durature in una percentuale significativa di pazienti, oltre a una buona tollerabilità".

Lo scenario dell'immunoterapia in grado di reindirizzare i T linfociti del paziente verso le cellule tumorali si sta ulteriormente arricchendo grazie allo sviluppo degli anticorpi bispecifici, tra i quali alnuctamab che, nella formulazione sottocutanea, ha evidenziato una buona tollerabilità e un tasso di risposta globale del 53%. Infine, l'innovazione terapeutica negli ultimi 20 anni ha visto l'introduzione di farmaci con azione diretta verso le plasmacellule ed il "microambiente midollare", primi tra tutti gli immunomodulanti. "In particolare, mezigdomide e iberdomide sono due potenti modulatori di Cereblon che superano i classici meccanismi di resistenza ai farmaci e consentono di offrire ulteriori concrete speranze di cronicizzazione della malattia - continua il Prof. Cavo -. Gli studi hanno dimostrato l'efficacia di mezigdomide, in combinazione con desametasone, in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario già sottoposti a tre o più linee di terapia, incluse immunoterapie cellulari adottive e non anti-BCMA. Il tasso di risposta globale è stato del 40% e ha raggiunto il 50% nei pazienti che hanno ricevuto terapie target anti-BCMA. Anche iberbomide ha dimostrato, in combinazione con desametasone, risultati significativi in pazienti pesantemente pretrattati, con una risposta globale del 36,8%".

Anche nei linfomi, che ogni anno colpiscono oltre 16mila persone in Italia, le terapie cellulari e gli immunomodulanti stanno cambiando le prospettive di cura. "Nonostante i recenti progressi terapeutici, sono necessarie nuove opzioni che offrano benefici a lungo termine per i pazienti con linfoma a grandi cellule B - spiega Pier Luigi Zinzani, Professore Ordinario dell'Istituto di Ematologia 'L. A. Seràgnoli', IRCCS S.

Orsola-Malpighi, Università degli Studi di Bologna -. La malattia non mostra sintomi all'esordio in circa il 40% dei pazienti e i segni più frequenti sono forti sudorazioni notturne, febbre, prurito diffuso e perdita di peso involontaria negli ultimi 4-5 mesi. Nello studio TRANSFORM la terapia cellulare con liso-cel, a un follow up di 17,5 mesi, ha evidenziato miglioramenti clinicamente rilevanti con un vantaggio nella sopravvivenza libera da eventi, nelle risposte complete e nella sopravvivenza libera da progressione rispetto allo standard di cura, cioè alla immunochemioterapia seguita dal trapianto autologo di cellule staminali, nel trattamento di seconda linea di pazienti alla prima recidiva o con ricaduta precoce entro 12 mesi dalla diagnosi. In particolare, la sopravvivenza libera da eventi ha raggiunto il 53% nei pazienti trattati con liso-cel rispetto al 21% con lo standard di cura e la risposta completa è stata, rispettivamente, del 74% e del 43%. Va inoltre sottolineato che, nello studio, la risposta negli over 65 è sovrapponibile a quella dei più giovani, a cui si aggiunge una buona tollerabilità".

"Gli immunomodulanti di nuova generazione stanno dimostrando un ruolo significativo anche nel linfoma non-Hodgkin - continua il Prof. Zinzani -. Un esempio è rappresentato da iberdomide che, in monoterapia o in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20, ha mostrato la sua efficacia in pazienti recidivati o refrattari. I risultati preliminari di uno studio di fase1/2, che ha arruolato pazienti con diversi tipi di linfoma non-Hodgkin recidivati o refrattari sottoposti ad almeno due linee precedenti di terapia, mostrano risposte complete del 32%. In particolare, nel linfoma diffuso a grandi cellule B, la risposta completa è stata del 29% e nei linfomi indolenti ha raggiunto circa il 40%. Si aprono quindi importanti prospettive grazie alla nuova generazione di immunomodulanti".

Passi avanti anche nel trattamento delle sindromi mielodisplastiche. Si stimano circa 3.000 nuovi casi ogni anno in Italia, ma è un numero sottostimato perché manca una registrazione completa dei parametri epidemiologici e sono ancora tanti i pazienti che non ricevono un corretto e tempestivo inquadramento diagnostico. La manifestazione clinica più frequente è costituita dall'anemia, che spesso richiede di trasfusioni di sangue. "Le sindromi mielodisplastiche sono un gruppo eterogeneo di tumori del sangue, in cui le cellule del midollo osseo non riescono a diventare cellule perfettamente funzionanti e sane, ma presentano alterazioni della maturazione. Nelle forme più gravi, possono evolvere in leucemia mieloide acuta, un tipo di tumore ancora più aggressivo - afferma Valeria Santini, Professore di Ematologia all'Università di Firenze e Responsabile MDS Unit dell'Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi di Firenze -. Lo studio registrativo MEDALIST ha già dimostrato che il trattamento con luspatercept libera dalla necessità di trasfusioni per almeno 8 settimane quasi la metà dei pazienti trasfusione-dipendenti, con sindromi mielodisplastiche, a rischio molto basso, basso e intermedio, che presentano sideroblasti ad anello, e che hanno fallito o non sono candidabili alla terapia con agenti eritrostimolanti (ESA). Un risultato molto importante per persone costrette a recarsi nei centri trasfusionali frequentemente, anche ogni settimana".

"I vantaggi - continua la Prof.ssa Santini - si riflettono sulla qualità di vita e sulla possibilità di ridurre l'accumulo di ferro introdotto con le trasfusioni, grazie alla ripresa della eritropoiesi. Questi risultati sono stati confermati anche su 184 pazienti 'real life', non selezionati e inclusi nel programma compassionevole avviato nel nostro Paese e presentato per la prima volta all'ASH. Nelle prime 48 settimane, il 38,6% dei pazienti ha raggiunto l'indipendenza trasfusionale per almeno 8 settimane e, durante l'intero periodo di trattamento, buona parte dei pazienti che rispondevano al trattamento ha avuto molti periodi di trasfusione indipendenza ripetuti nel tempo. Sono importanti anche i vantaggi in termini di sopravvivenza globale offerti da luspatercept, come evidenziato dai risultati aggiornati dello studio MEDALIST da me presentati al Congresso ASH. I pazienti rispondenti a luspatercept hanno una probabilità aumentata di lunga sopravvivenza. Va considerato che i pazienti trattati con luspatercept hanno una probabilità 5 volte superiore di risposta, definita come trasfusione indipendenza per almeno 8 settimane, rispetto al placebo. Inoltre, anche i pazienti che ottengono con luspatercept una risposta eritroide o un incremento di emoglobina superiore ad 1 g/dl nelle prime 24 settimane di trattamento hanno una maggior probabilità di sopravvivenza rispetto al braccio placebo".

(Red)